Durante su época universitaria, fue presidente del Centro de Estudiantes de Medicina y de la Federación de Estudiantes de Chile. Más tarde, fue director del grupo "Avance".
En 1933 participó en la fundación del Partido Socialista de Chile, en el que permaneció toda su vida. Entre 1937 y 1939 fue secretario regional de Valparaíso. En las elecciones parlamentarias de 1937 fue electo diputado.
Entre el 28 de septiembre de 1939 y el 23 de octubre de 1941, y entre el 15 de diciembre de 1941 y el 7 de abril de 1942, fue ministro de Salubridad, Previsión y Asistencia Social durante el gobierno de Pedro Aguirre Cerda.
En 1942, tras finalizar su labor ministerial, se incorporó a la Caja de Seguro Obligatorio, donde llegó a ser vicepresidente y administrador.
Entre 1943 y 1944, como secretario general del Partido Socialista, tuvo que hacer frente a divisiones dentro de la colectividad. Producto de lo anterior, buscó conformar una alianza permanente con el Partido Comunista de Chile, lo que se planteó por primera vez en el seno del PS.
Fue elegido senador en las elecciones parlamentarias de marzo de 1945, cargo en el cual se reeligió en 1953, 1961 y 1969, completando una carrera parlamentaria de cerca de treinta años.
En 1946, en el contexto de la división del socialismo, se integró al Partido Socialista Popular. Sin embargo, entre 1950 y 1951 regresó al Partido Socialista de Chile. La unión de esta colectividad con el Partido Comunista -excluido de su existencia legal producto de la Ley de Defensa Permanente de la Democracia-, dio paso a la fundación del Frente del Pueblo.
En las elecciones presidenciales de 1952 fue candidato presidencial por primera vez, patrocinado por el Frente del Pueblo, obteniendo el 5% de los sufragios. Esa elección fue ganada por Carlos Ibáñez del Campo.
En 1956 participó en la formación del Frente de Acción Popular (FRAP), alianza de partidos de izquierda que tuvo una duración de ocho años, hasta 1964. Fue su primer presidente.
Para las elecciones presidenciales de 1958, el FRAP lo presentó como candidato. Sin embargo, no resultó elegido aunque obtuvo el segundo lugar en esa votación, con un 28,8% de los votos, logrando ser electo Jorge Alessandri Rodríguez.
Seis años más tarde, en las elecciones presidenciales de 1964, fue nuevamente candidato apoyado por el FRAP. Pero, fue derrotado por Eduardo Frei Montalva, a pesar de que logró casi un 39% de los sufragios.
Fue presidente del Senado entre 1966 y 1969, y este último año fue uno de los fundadores de la Unidad Popular (UP), alianza política que reunió a toda la izquierda, más fuerzas de centro.
Presidencia de la República
Fue electo Presidente de la República el 4 de septiembre de 1970. En las elecciones presidenciales de 1970 obtuvo un 36% de los votos, por lo que tuvo que ser ratificado por el Congreso Pleno, que debió elegir entre las dos más altas mayorías: Salvador Allende Gossens y Jorge Alessandri.
Logró el triunfo definitivo gracias a la intervención de la Democracia Cristiana, que tenía la mayoría en el Parlamento. Este partido acordó apoyarlo siempre y cuando el electo presidente y los partidos representantes de su candidatura aceptaran la firma de un Estatuto de Garantías Democráticas, incorporado a la Constitución Política mediante una reforma. Una vez aceptada esta condición, el 24 de octubre de 1970, el Congreso Pleno lo proclamó Presidente de Chile, con 153 sufragios, contra 35 de Alessandri y 7 en blanco.
Por primera vez en la historia del mundo occidental, un candidato marxista llegaba a la presidencia de la República a través de las urnas. Ejerció el cargo entre el 3 de noviembre de 1970 y el 11 de septiembre de 1973.
Durante su gobierno intentó instaurar el socialismo por la vía democrática o Vía Chilena al Socialismo. En julio de 1971, el Congreso aprobó la Ley para la Nacionalización de la Gran Minería del cobre. En el aspecto económico, se instauró una política de acentuada redistribución del ingreso y de reactivación de la economía. La Ley de Reforma Agraria, aprobada durante la presidencia de Eduardo Frei Montalva, le permitió avanzar rápido en la expropiación de grandes latifundios. Dio los primeros pasos para construir el área de propiedad social de la economía, usando procedimientos legales que no cuestionaban la juridicidad del sistema vigente, aunque algunos los denominaron como "resquicios legales".
En el ámbito de las relaciones internacionales, el gobierno de la UP restableció las relaciones bilaterales con Cuba y se iniciaron, por primera vez, relaciones con China, Corea del Norte, Vietnam del Norte y Alemania Oriental.
En julio de 1971 visitó Salta en la República Argentina, y entre agosto y septiembre estuvo en Colombia, Ecuador y Perú. Entre noviembre y diciembre de 1972 realizó una gira a México, a Estados Unidos, la Unión de Repúblicas Socialistas Soviéticas (URSS) y Cuba. En mayo de 1973 asistió a la asunción del mando del Presidente Héctor José Cámpora en Argentina.
Hacia mediados de 1972 se aceleró una profunda crisis económica, que se expresó en el aumento de la inflación y en el estancamiento productivo, con consecuencias de desabastecimiento de bienes básicos en importantes sectores de la población. Los niveles de inflación experimentaron una brusca escalada, pasando desde un 22,1% en 1971, a un 260,5% en 1972, hasta llegar a un 605,1% en 1973.
En octubre de ese año, se produjo una gran huelga protagonizada por grandes y medianos empresarios y por grupos de clases medias.
A nivel internacional, el gobierno de Allende se enmarcó en la Guerra Fría y en el enfrentamiento entre el capitalismo y el socialismo a todo nivel, lo que se expresó en la alta influencia de los países extranjeros en el proceso chileno. Si Estados Unidos respaldó activamente la oposición política y social al gobierno, países como Cuba apoyaron a la Unidad Popular.
En las elecciones parlamentarias de 1973, la oposición agrupada en la Confederación por la Democracia, alianza conformada por el Partido Demócrata Cristiano y el Partido Nacional, no alcanzó los dos tercios de los votos que se requerían para destituir al Presidente. La alianza de gobierno obtuvo un 43% de los votos.
En los meses siguientes se agravó la crisis política, lo que se expresó en la sublevación militar llamada "tanquetazo", del 29 de junio de 1973, y en el fracaso de las conversaciones gobierno-oposición, en agosto.
El 11 de septiembre de 1973 fue derrocado su gobierno mediante un Golpe Militar liderado por las Fuerzas Armadas y de Carabineros. Se suicidó ese mismo día durante el ataque al Palacio de La Moneda.
